Vid akut sjukdom utsöndras stora mängder virus med kroppsvätskor och avföring. Överföring sker vanligen genom direktkontakt, men även luftburen smitta över korta distanser förekommer. Smittan kan också överföras indirekt. Blodsugande insekter, t.ex. löss kan mekaniskt överföra virus. Även vissa fästingar (se nedan) kan överföra virus. Vildsvin kan infekteras och kan fungera som smittreservoar. Matavfall med infekterat kött är en viktig smittväg.
 
I enzootiska områden kan sjukdomens mönster ibland genomgå en förändring, där kronisk form och subkliniska infektioner blir vanligare. Mortaliteten, som vid den ursprungliga formen närmar sig 100 %, kan variera mellan 10 och 90 %. Virulensen hos de virusstammar som är enzootiska anses vara minskad vilket stöds av resultat vid experimentella infektioner. Bruket av ett levande attenuerat vaccin i vissa länder anses ha bidragit till förändringen.

Grisar som överlever infektionen bär virus under flera månader. Smittämnet utsöndras dock endast under de första veckorna. Virus långa överlevnad utanför värddjuret gör att indirekt spridning via stallar samt levande och döda vehiklar är en viktig spridningsväg. Otillräckligt värmebehandlat matavfall är en annan mycket viktig smittkälla. Utbrott av afrikansk svinpest utanför enzootiska områden kan så gott som alltid härledas till avfall från flygplatser eller hamnar.

I större delen av det enzootiska området i Afrika har den afrikanska svinpesten en sylvatisk cykel. Subkliniskt infekterade vilda vårtsvin är reservoar och fästingar av genus Ornithodorus fungerar som vektor. Vårtsvinen kan bära virus under långa perioder. Fästingarna, som lever i vårtsvinens bon och legor, infekteras, virus replikeras i mag-tarmkanalen och utsöndras med saliv och exkrementer. Överföring transovariellt och mellan utvecklingsstadier bidrar till att bibehålla och sprida infektionen i fästingpopulationen. Sjukdomsutbrott hos tamsvin uppstår då dessa kommer i kontakt med fästingen. Inom besättningen sprids sedan smittan genom direktkontakt mellan djur. Vektorn anses inte ha någon betydelse för spridningen till nya områden. Däremot kan en ökad utbredning av Ornithodorus-fästingar försvåra bekämpningen av sjukdomen i samband med ett utbrott.