Influensavirus är allmänt förekommande hos vilda fåglar, vilka fungerar som reservoar för alla subtyper. Naturligt förekommande infektioner har konstaterats hos ett stort antal arter inom olika ordningar. De flesta arterna är vattenlevande och tillhör ordningarna Anseriformes (andfåglar) och Charadriiformes (måsfåglar). I regel är de stammar som cirkulerar hos vildfåglar antingen icke patogena eller lågpatogena för fjäderfä. Det enda kända undantaget är den högpatogena varianten av H5N1, som påvisats hos vilda fåglar i Asien, Europa och Afrika. Vilda fåglar infekteras via näbben när de äter eller dricker alternativt via kloaken direkt in i tarmen.

Aviära influensavirus kan introduceras i fjäderfäflockar från symtomfria smittbärare, i regel vilda fåglar. Detta kan ske både direkt vid utevistelse eller genom att vilda fåglar kommer in i hönshuset, men sannolikt oftare indirekt genom att fågelträck kommer in i fjäderfähus via ventilation eller smutsiga skor.

När lågpatogena virus introduceras hos fjäderfä kan de i vissa fall förändras genom mutationer eller genom genetisk drift medan de sprids i flocken och utvecklas till ett högpatogent mer virulent virus. H5N1 som cirkulerar i sin högpatogena form hos vilda fåglar är direkt sjukdomsframkallande hos fjäderfän och behöver inte mutera ytterligare för att orsaka allvarlig sjukdom.

När aviär influensa etablerats hos tamfjäderfä är det en mycket smittsam sjukdom och spridningen av infektionen sker utan att vilda fåglar behöver vara inblandade. Infekterade fåglar utsöndrar virus i höga koncentrationer i faeces samt i näs- och ögonsekret. Sjukdomen sprids vanligen snabbt i en flock genom direktkontakt.

Smittspridningen mellan fjäderfäbesättningar sker sedan huvudsakligen via leverans av fåglar, transportfordon, redskap, kläder, foder, damm, fjädrar och personer som besökt smittade flockar. Vertikal smittspridning via ägg förekommer inte, dock kan kontaminerade ägg som råkar krossas i ruvmaskinen infektera kläckta kycklingar. Smittspridning via luft kan ske över korta avstånd.