Newcastlesjuka är mycket smittsam och kan orsaka explosiva utbrott. Utbrotten kan dock variera i karaktär.

Infektionen överförs framförallt via direktkontakt med sjuka fåglar eller virusbärare. Virus utsöndras i faeces och utandningsluft. Infektionen kan också spridas via föremål som kläder, fågelboxar, kontaminerat foder, lastbilar, damm och fjädrar. Handel med daggamla kycklingar och frysta slaktkroppar kan också vara en källa till internationell smittspridning. Fåglar kan infekteras både genom inhalation av aerosoler eller genom intag av infekterat foder eller liknande. Vindburen överföring har påvisats på avstånd över 60 meter. Burfåglar och vilda fåglar har spelat en viktig roll vid spridning av Newcastlesjuka, särskilt velogen viscerotrop Newcastlesjuka. Viktiga reservoarer för smittämnet förekommer hos psittacina och andra vilda fåglar i Sydostasien och Sydamerika. Psittacina fåglar kan utsöndra virus i faeces mer än ett år efter att de tillfrisknat efter sjukdom.